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微生物與免疫之間的關聯早有發現。早在2018年，就有重磅論文發表在《科學》雜志，首次發現了免疫治療與腸道微生物之間的關系。

既然微生物可以影響免疫，我們自然也能夠通過干預微生物來協助免疫治療。實際上，在一項相關研究中，近半的晚期黑色素瘤患者在接受免疫治療的同時都有自行服用益生菌。

但讀過這篇論文就會發現，服用益生菌對治療癌癥到底是好是壞卻并沒有統一答案（甚至損害抗腫瘤免疫）。

那么，益生菌到底能否成為我們的抗癌好助手？如果可以，又是哪些成分在起作用呢？

今日，匹茲堡大學科學團隊在《細胞》雜志發文，科學家們發現，一種超級常見的益生菌羅伊氏乳桿菌（Lactobacillus reuteri）有望成為免疫治療的“神助理”，口服羅伊氏乳桿菌可進入腸道外的腫瘤內，其代謝色氨酸的產物吲哚-3-甲醛（I3A）能夠增強CD8+T細胞功能，促進患者對免疫治療的反應。

這是首次證實， 口服益生菌可以通過轉移到腸道外的腫瘤，直接影響腫瘤中的免疫細胞，從而提高整免疫治療的效果。

論文題圖

實驗中，研究者們共選擇了四種常見益生菌作為研究對象，包括長雙歧桿菌（BI）、羅伊氏乳桿菌（Lr）、約氏乳桿菌（Lj）和大腸桿菌（Ec）。在給無特定病原體小鼠（SPF）移植B16黑色素瘤后，每天給小鼠灌胃益生菌，并檢查腫瘤的生長。

有趣的是，長雙歧桿菌、羅伊氏乳桿菌、大腸桿菌都能有效抑制黑色素瘤生長，小鼠的生存得到了顯著的延長。

羅伊氏乳桿菌（紅）顯著抑制腫瘤生長、延長了小鼠生存

肉眼可見，羅伊氏乳桿菌效果實在好得出奇，所以接下來研究者們集中研究了這種菌。

很有趣，灌胃羅伊氏乳桿菌并沒有給小鼠的腸菌組成帶來實質性的影響，但它卻給小鼠的免疫環境帶來了極大的變化。

在腫瘤移植后9-11天，研究者們給小鼠進行了三次檢查，都發現小鼠的腫瘤微環境（TME）表現出了向抗腫瘤、免疫刺激環境的傾斜，比如產生IFN-γ的T細胞積極擴增，腫瘤浸潤T細胞產生的顆粒酶B顯著增加等等。

而且研究者發現，羅伊氏乳桿菌的影響有選擇性地針對效應T細胞。

多么好的菌菌啊，你就是活雷鋒嗎。

羅伊氏乳桿菌促進效應T細胞功能

繼續給T細胞們做RNA測序，研究者們發現，灌胃羅伊氏乳桿菌使得腫瘤浸潤CD8+T細胞中，Tigit、Pdcd1、Lag3的表達有了顯著增加。

眼熟的老朋友們出現了，這些不都是免疫檢查點熱門選手嗎？

既然如此，就應該把免疫治療請出來共同一戰了。實驗結果顯示，羅伊氏乳桿菌和抗PD-1抗體聯用能顯著抑制腫瘤生長，而且和抗CTLA-4抗體也表現出了不錯的效果，說明羅伊氏乳桿菌可能是多免疫治療“友好”的。

這種效果不僅限于B16黑色素瘤，在YUMM1.7黑色素瘤、MC38結腸癌以及MMTVPyMT乳腺癌中都能觀察到同樣的現象。

羅伊氏乳桿菌到底有什么魔力？

羅伊氏乳桿菌可以釋放多種免疫調節代謝物，其中就包括吲哚-3-甲醛（I3A），I3A是色氨酸的代謝物，它能夠通過芳香烴受體（AhR），刺激CD8+T細胞的關鍵轉錄增強子CREB Ser133磷酸化增加，促進IFN-γ表達。

直接給小鼠口服I3A也能夠起到抗腫瘤效果，I3A和抗PD-1抗體聯用能夠進一步增強療效。

I3A能夠增強抗PD-1抗體的療效

既然I3A來自色氨酸，那么直接來點色氨酸會不會也有效？

相對低色氨酸飲食（0.19%），高色氨酸飲食（1.19%）能夠顯著增加服用羅伊氏乳桿菌小鼠的抗腫瘤能力。而且我們可以觀察到，即使不補充羅伊氏乳桿菌，單獨的高色氨酸飲食就能抑制黑色素瘤生長并延長小鼠生存。

高色氨酸飲食（藍）和色氨酸+羅伊氏乳桿菌（粉）能顯著抑制腫瘤生長

另外必須一說的是，羅伊氏乳桿菌起效的位置在瘤內。也就是說它進入機體后，先辛辛苦苦達到腫瘤，在瘤內通過代謝物I3A與AhR作用，為T細胞加油打氣。

而大腸桿菌的作用與此不同，它可能通過增加AhR活性來促進抗腫瘤反應。至于長雙歧桿菌，它可真是個謎，它不去瘤內、不激活AhR、不產生I3A，它干了啥我們還得以后再研究。

可見益生菌有千千萬，誰能干啥還得單獨看吶。

最后研究者們檢查了42名接受免疫治療的晚期黑色素瘤患者的數據，發現免疫治療起效組血清中的I3A水平顯著升高。血清I3A水平較高組的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）也顯著更長。

高血清I3A水平組PFS和OS顯著更長

如此看來羅伊氏乳桿菌和它的代謝物I3A很有希望成為免疫治療的新助力。考慮到羅伊氏乳桿菌是應用最廣泛的益生菌之一，或許我們很快就能在臨床上見到它啦。